Neuroendokrinné tumory (NET) predstavujú pomerne vzácnu skupinu nádorov, ktoré vychádzajú z neuroendokrinného tkaniva a majú určité spoločné charakteristiky. Bunky, z ktorých tieto nádory vyrastajú, sa nachádzajú v celom ľudskom tele a produkujú hormonálne účinné látky.
Neuroendokrinné nádory môžu, ale aj nemusia byť spojené s nadprodukciou hormonálne aktívnych látok. Väčšinou rastú veľmi pomaly, rozmerovo sú pomerne malé, a preto bývajú často diagnostikované až v pokročilom štádiu. Keďže ich nemusia sprevádzať prakticky žiadne príznaky, alebo sú ich príznaky typické aj pre celý rad iných chorôb, odhalenie často trvá celé mesiace, ba až roky. Pacienti sa dostanú k lekárovi zvyčajne neskoro, v pokročilom štádiu, ktoré môže sprevádzať tvorba metastáz. Spravidla prejdú pacienti pred odhalením diagnózy sitom rôznych vyšetrení. Najčastejšie sa NET vyskytujú v tráviacom trakte (až 85 %) a v pľúcach. Môžu sa vyvinúť aj v iných orgánoch, ale ide skôr o raritné prípady. Istá časť týchto nádorov býva spojená s typickými symptómami, ktoré sú vyvolané nekontrolovaným vylučovaním hormónov. Vtedy hovoríme o tzv.karcinoidovom syndróme. Nadmerná produkcia hormónov sa prejavuje najmä týmito príznakmi:
dlhotrvajúce a časté hnačky,
záchvatové začervenanie tváre, krku a hornej časti tela (tzv. flush),
bolesti a kŕče v brušnej dutine a iné príznaky ako napríklad záchvaty dýchavičnosti.
Na odhalenie neuroendokrinne aktívneho nádoru sú potrebné špeciálne vyšetrenia. Ani na jeden z nich nemožno prísť jednoduchým vyšetrením, napr. na preventívnej prehliadke, s výnimkou pokročilých nefunkčných nádorov, keď sa pri ultrasonografickom vyšetrení môže náhodne objaviť nádorová masa v bruchu alebo metastázy v pečeni.
Rozdelenie nádorov
Najvyšší výskyt neuroendokrinných tumorov (NET) je v tráviacom trakte. Delia sa na:
1. Neuroendokrinné tumory pankreasu
2. Ostatné gastroenterálne neuroendokrinné nádory - nádory tráviacej trubice, ktoré sa podľa miesta výskytu ďalej delia do troch skupín na:
hornú skupinu (pažerák, žalúdok a dvanástnik),
strednú skupinu - tzv. karcinoidy (tenké črevo),
dolnú skupinu (hrubé črevo a konečník).
Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) sa NET-y pankreasu delia na dve veľké skupiny:
Funkčné - produkujú hormonálne aktívne látky. Ich „výhodou" je, že sa často objavia symptómy spojené s vylučovaním hormónov, čo pacienta privedie k lekárovi.
Nefunkčné - neprodukujú hormóny, resp. nevylučujú ich do krvi v takých množstvách, aby u pacienta spôsobovali klinické prejavy.
Nevýhodou nefunkčných nádorov je, že pacient zvyčajne prichádza k lekárovi neskoro - až vtedy, keď mu lokálne prejavy nádoru spôsobujú zdravotné ťažkosti, napr. bolesti brucha. Títo pacienti preto prichádzajú zvyčajne už s pokročilým ochorením, s metastázami a liečba potom býva ťažšia. Častým príznakom býva upchatie žlčovodov tlakom nádoru (tzv. obštrukčný ikterus alebo žltačka). Nejde však o žltačku infekčnú, vzniká preto, lebo žlč nemôže odtekať zo žlčovodu.
Typy funkčných endokrinných nádorov pankreasu:
inzulinóm,
gastrinóm (Zollinger-Ellisonov),
tretí typ, spojený s nadmernou produkciou kalcitonínu.
Inzulinóm
Ide o známy a relatívne častý nádor, ktorý produkuje nadmerné množstvá inzulínu. Pacienti prichádzajú s pocitom hladu či potenia. Môže sa u nich opakovane zistiť nízka hladina cukru v krvi a tá vedie k pátraniu po príčine. Pacienti nemusia mať v čase stanovania diagnózy nijaké metastázy a majú šancu, že nádor bude odhalený podstatne skôr, keď je ešte operovateľný.
Gastrinóm
Ďalší, relatívne častý nádor s nadprodukciou pankreatických hormónov je gastrinóm, ktorý produkuje nadmerné množstvá gastrínu a prejavuje sa tzv. Zollinger-Ellisonovým syndrómom. Treba naň myslieť u pacientov s opakujúcimi sa alebo viacpočetnými žalúdočnými vredmi a vredmi dvanástnika. Pacienti majú často dlhodobé hnačky (aj celé týždne), ktorých príčina sa nevie zistiť - nenájde sa infekcia ani iný dôvod.
Tretí typ - nádor s nadprodukciou kalcitonínu
Jedným z prejavov tohto typu funkčného nádoru pankreasu môžu byť iba hnačky, resp. hnačkovité stolice, sprevádzané chudnutím pacienta. Funkčné nádory pankreasu môžu produkovať ešte iné hormonálne aktívne látky, sú však veľmi zriedkavé.
Všetky tieto nádory sú potenciálne malígne (zhubné), to znamená, že môžu tvoriť metastázy, najčastejšie do pečene, do pľúc a do kostí, a preto je dôležité, aby pacient prišiel zavčasu. Funkčné nádory pankreasu bývajú veľmi malé, rádovo veľkosti do jedného centimetra. Keďže sú drobné a pankreas je v tele uložený relatívne hlboko, nádory unikajú diagnostike. Nemusí ich odhaliť bežné sonografické ani CT vyšetrenie, lepšie výsledky dosahuje endoskopická ultrasonografia pankreasu.
Ostatné gastroenterálne neuroendokrinné nádory
V minulosti sa im hovorilo karcinoidy. Pod týmto názvom ich pozná aj časť odbornej verejnosti, ale podľa novej klasifikácie WHO je pojem „karcinoid" prísne vymedzený a pomenúva len strednú skupinu NET. Označenie karcinoid teda znamená, že ide výlučne o neuroendokrinný tumor v tenkom čreve.
Problémom pri týchto nádoroch je opäť to, že sa na ne prichádza neskoro - z dôvodu nízkeho výskytu (incidencia je od 0,5 do 6 na 100 tisíc obyvateľov), a tiež preto, že sú malé (merajú niekoľko milimetrov). V niekoľkometrovom tenkom čreve je problém nájsť taký malý nádor. Navyše pacienti najčastejšie prichádzajú s príliš všeobecnými ťažkosťami, ktoré môžu mať veľa príčin Množstvo ochorení sa spája s neurčitými tráviacimi ťažkosťami, ako je nafukovanie či občasná hnačka. Pacienti dlhodobo „chodia po doktoroch", chvíľu majú problémy s hnačkou, potom opäť normálnu stolicu a lekári nevedia určiť diagnózu. Vyšetria hornú i dolnú časť tráviaceho traktu, urobia sonografiu, ale príčina ťažkostí sa neobjasní.
Výskyt neuroendokrinných tumorov
Neuroendokrinné tumory čreva predstavujú zložité, ťažko diagnostikovateľné a zriedkavé ochorenie. Štatistiky uvádzajú 2 - 10 prípadov na stotisíc obyvateľov. Na Slovensku je diagnostikovaných asi 70 prípadov ročne, pričom ohrozenou skupinou sú najmä dospelí vo veku 40 - 70 rokov. Výskyt narastá s pribúdajúcim vekom. V poslednom období zaznamenávame zvýšenie počtu odhalených NET konečníka, čo je spojené s nárastom počtu endoskopických vyšetrení - rektoskopie a kolonoskopie. Uniknúť diagnostike môže časť žien po päťdesiatke, ktorých ťažkosti sa dávajú do súvisu s prechodom. Pacientka máva návaly, zmeny nálady, búšenie srdca či potenie, a to sa väčšinou pripisuje klimaktériu. Nemusia to však vždy byť príznaky menopauzy, ale prejavy neuroendokrinného nádoru.
Diagnostika ochorenia
Neskoré odhalenie je najväčším problémom tejto diagnózy. Ak pacienta sužujú popísané príznaky, väčšinou chodí od lekára k lekárovi a absolvuje nespočetné množstvo rôznych vyšetrení, ktoré neodhalia príčinu jeho problémov. Lekári bývajú bezradní a až po čase im napadne, že by mohlo ísť o neuroendokrinný tumor. Neurčité tráviace ťažkosti, hnačky a bolesti v oblasti brušnej dutiny totiž môžu znamenať množstvo iných ochorení - problémy s trávením môžu mať psychosomatické príčiny, tiež môžu poukazovať na celiakiu, alebo sa zvyknú pripisovať Crohnovej chorobe, ale veľmi často sa jednoducho predpokladá nesprávna životospráva, zlými stravovacími návykmi počínajúc a nadmerným stresom končiac.
Podľa výsledkov štúdie z roku 2004, oneskorenie správnej diagnózy karcinoidného tumoru je v priemere 66 mesiacov. Najdlhšie oneskorenie sa vyskytlo u pacientov s nesprávnou diagnózou - depresiou - zdržanie tu podľa výskumov predstavovalo až 205 mesiacov, čo je neuveriteľných 17 rokov a týkalo sa 10 percent pacientov! Najčastejšou mylnou diagnózou býva syndróm dráždivého čreva (až u 45 percent pacientov s NET), pričom tento problém údajne trápi až tretinu populácie.
Keď má pacient problémy, zväčša ide najprv ku všeobecnému lekárovi. Ďalší postup závisí od toho, aký príznak prevažuje. Ak prevažujú príznaky záchvatového začervenania alebo búšenia srdca, je namieste návšteva endokrinológa, ak sú to tráviace ťažkosti, pacient skončí u gastroenterológa. Často sa na NET čreva príde takpovediac náhodou - pri operácii v dôsledku akútnej brušnej príhody. Ak pacienta sužuje čiastočná nepriechodnosť alebo nedokrvenie čreva a podstúpi operáciu, chirurg môže pri operatívnom výkone nájsť drobný nádor, ktorý patológ následne posúdi ako neuroendokrinný.
Špeciálne vyšetrenia na odhalenie NET
Gastroskopia - pažerák, žalúdok, dvanástnik
Endosonografia - pankreas (endoskopická sonografia - ide o gastroskop s ultrazvukovou sondou, ktorú pacient prehltne a ultrazvuk sa robí cez žalúdok)
Kolonoskopia - vyšetrenie hrubého čreva a rektoskopia - vyšetrenie konečníka
Nájsť tumor v tenkom čreve pomocou sonografie je prakticky nemožné. Preto ak existuje dôvodné podozrenie, že pacient má v tenkom čreve nález, existujú tieto možnosti:
CT enteroklýza - CT vyšetrenie tenkého čreva pomocou kontrastnej látky je prvým a azda najvýhodnejším spôsobom diagnostiky. Táto metóda je dostupná na väčšine CT pracovísk.
Endoskopické vyšetrenie tenkého čreva, tzv. dvojbalóniková push-up metóda - zvláštny gastroskop a endoskop s dvomi balónikmi, na ktoré sa postupne „nasúka" tenké črevo. Takto ho možno celé dôkladne vyšetriť. Takýchto prístrojov je však málo a ide o náročné, nepríjemné a zdĺhavé vyšetrenie.
Tzv. kapsulová endoskopia -pri tejto metóde pacient prehltne kapsličku s kamerou, ktorá prejde celým tráviacim traktom a odíde stolicou. Týmto spôsobom sa dá vyšetriť oblasť od žalúdka cez tenké črevo až po hrubé črevo. Dôležitú rolu tu zohráva ľudský faktor - gastroenterológ, ktorý následne sleduje na počítači jednotlivé sekvencie záznamu. Pokiaľ tumor nekrváca, možno ho prehliadnuť. Vzhľadom na to, že ide o prácne, náročné a drahé vyšetrenie (počet pacientov vyšetrených za rok je limitovaný), uprednostňujú sa iné zobrazovacie metódy.
Príznaky a karcinoidový syndróm
V štádiu a pri tvorbe metastáz (najčastejšie v pečeni) sa u neuroendokrinných nádorov produkujúcich serotonín môže objaviť tzv. karcinoidový syndróm. Jeho typickými klinickými príznakmi sú:
hnačky a hnačkovité stolice - niekedy aj 10 - 20 krát za deň,
záchvatové začervenanie (flush) v oblasti hlavy, krku a hornej časti hrudníka - najskôr trvá niekoľko sekúnd, potom niekoľko minút a vo veľmi pokročilom stave môže byť aj trvalé,
badateľný môže byť súvis s jedlom - k zhoršeniu stavu dochádza napr. po príjme tekutín alebo po konzumácii alkoholu,
zhoršené dýchanie - astmatické (resp. astme podobné) záchvaty zo zúženia priedušiek,
prejavy na srdci - postihnutie chlopní pravého srdca.
Príčiny, alebo čo môžeme urobiť sami
Pri tomto ochorení nie je doposiaľ známa prevencia. Neexistuje súvislosť medzi postihnutím neuroendokrinným tumorom a zlou životosprávou (napr. prehnaná konzumácia červeného mäsa, prepálených tukov alebo potravín s nedostatkom vlákniny). Tu neplatí to, čo u väčšiny nádorových ochorení - že si za ne sčasti môžeme aj sami, nezdravým životným štýlom, nesprávnymi stravovacími návykmi a nadbytkom stresu. Človek, ktorý príde k lekárovi a povie, že mu „zle trávi a cíti sa nafúknutý", spravidla dostane odporúčanie upraviť stravu, pretože lekár dáva problémy do súvisu s nesprávnym životným štýlom či so psychosomatickými príčinami. Pritom tomu tak vôbec nemusí byť. Pacient by mal preto sledovať, či sa mu hnačka nezhoršuje po vypití tekutín, alebo či sa začervenanie neprejavuje po požití alkoholu. Ľudia by si mali všímať, po konzumácii ktorých potravín im býva zle. Potraviny bohaté na tryptofan totiž zásobujú nádorové bunky a zvyšujú produkciu serotonínu. Sú to napríklad paradajky, avokádo, banány, kakao, káva, orechy, syry s plesňou, slivky. Zmeny stavu pri konzumácii týchto jedál by mal pacient hlásiť lekárovi, vrátane všetkých dlhodobo nevysvetliteľných hnačiek a pobolievaní.
Pacient by mal sledovať, či sa mu hnačka nezhoršuje po vypití tekutín, alebo či sa začervenanie neprejavuje po požití alkoholu.
Prognóza a liečba
Pacienti s veľmi dobre a dobre diferencovanými NET prežívajú podstatne dlhšie v porovnaní s inými onkologickými ochoreniami. Aj keď ide o zhubné nádory, pacienti žijú podstatne dlhšie, lebo nádory rastú pomaly. To, že sa bunky pomaly delia, je aj dôvodom, prečo tu nie je účinná chemoterapia. Tá totiž účinkuje iba na rýchlo sa deliace bunky.
Na prvom mieste je chirurgická liečba. Vždy je primárna snaha odstrániť nádor chirurgicky, a taktiež, pokiaľ sa dá, zredukovať množstvo metastáz.
Po chirurgickej liečbe nasleduje u dobre diferencovaných nádorov biologická liečba. Biologická liečba znamená buď podávanie analógov somatostatínu (hormonálna liečba) alebo podávanie interferónu alfa (liek druhej voľby). Biologická liečba znižuje tvorbu hormonálne aktívnych látok v nádore.
Interferón alfa má viac nežiaducich účinkov (podobajú sa chrípke - bolesti svalov, teplota, bolesti hlavy).
Liečba somatostatínovým analógom patrí v súčasnosti hneď po chirurgickej resekcii k najmodernejším spôsobom liečby NET (pokiaľ má pacient metastázy).
Podávanie biologickej liečby závisí od typu preparátu, ale pri moderných liekoch stačí injekčné podanie raz za mesiac (do svalu alebo podkožne, nie do žily). Biologická liečba somatostatínovým analógom má minimum nežiaducich účinkov ako bolesť v mieste vpichu alebo mierne pobolievanie brucha 1 - 2 dni po podaní. Môže sa mierne zvýšiť hladina cukru v krvi pacienta, zhorší sa vyprázdňovanie žlčníka, čo môže podnietiť vznik žlčníkových kameňov, tie sú však vo väčšine prípadov klinicky nemé. Pokiaľ už v čase operácie primárneho neuroendokrinného nádoru čreva plánujeme liečbu somatostatínovým analógom, odporúčame vykonať aj vyoperovanie žlčníka. Ďalším vedľajším účinkom môže byť pankreatická nedostatočnosť, čo sa prejavuje mastnými stolicami a horším trávením (znižuje sa vylučovanie pankreatických štiav z pankreasu). Tomu možno tiež predchádzať užívaním pankreatických hormónov vo forme tabletiek.
Autor: Dana Krommelová v spolupráci s doc. MUDr. Soňou Kiňovou, PhD.
