Pre Primar.sk: RNDr. Miroslav Kubeš, CSc, vedecký pracovník Virologického ústavu SAV a Eurocordu-Slovakia
Krvotvorba, funkcia kostnej drene a typy krviniek Krv cirkuluje v našich cievach, žilách a tepnách. Každý si pamätá už zo školy, že krv, okrem vody, minerálov a najrôznejších bielkovín, obsahuje predovšetkým krvinky – biele, červené a krvné doštičky. Krvinky však nie sú nesmrteľné – červené žijú 90-120 dní, väčšina bielych krviniek len niekoľko dní. I doštičky sa opotrebovávajú. Preto je odumierajúce bunky potrebné priebežne nahrádzať. Pre všetky krvinky platí, že sa tvoria v kostnej dreni, ktorá je za normálnych okolností jediným sídlom krvotvorby u dospelého človeka. Počas vnútromaternicového vývoja sa však krv tvorí i v pečeni, slezine a kostnej dreni i v tých kostiach, kde ju už v dospelosti nenájdeme. Príroda to zariadila tak, že v období okolo pôrodu krvotvorné bunky z pečene a zo sleziny jednoducho presťahuje cestou krvného obehu do kostí. Počas vnútromaternicového vývoja je súčasťou krvného obehu i pupočná šnúra, ktorá zabezpečuje spojenie dieťaťa s placentou. Tým sa vysvetľuje, prečo je práve pupočníková krv bohatým zdrojom krvotvorných buniek. Navyše, nachádzajú sa v nej aj iné kmeňové bunky, ktoré tvoria jednak zdroj krvotvorných buniek, ako aj zdroj buniek pre iné typy tkanív tela.
Najnovšie výskumy, ale už aj klinické skúsenosti ukazujú, že aj samotná krvotvorná bunka nemá svoje určenie pre krvotvorbu definitívne. Zdá sa, že za určitých stavov je krvotvorná bunka schopná otočiť vývinovú špecializáciu a stať sa zárodkom buniek iných tkanív. Nepatrné množstvá takýchto kmeňových aj krvotvorných buniek sú vždy prítomné aj v periférnej (cirkulujúcej) krvi. Tieto potom podľa potreby môžu slúžiť telu ako zdroj „náhradných dielov“ aj pre iné poškodené orgány: srdce, cievy, pečeň i nervové tkanivo.
Transplantácie krvotvorných buniek a ich rozdelenie Prvotným zmyslom liečebného použitia krvotvorných buniek bola obnova krvotvorby po zlyhaní kostnej drene, či už spôsobenej nehodou (rádioaktívne žiarenie, útlm po liekoch alebo iných chemikáliách), z neznámych príčin (aplastická anémia) alebo zámerne z dôvodov snahy o vyliečenie základného malígneho ochorenia (leukémia, lymfóm, nádor). To je princípom transplantácií krvotvorných buniek. Vo verejnosti je však oveľa známejší termín „transplantácia kostnej drene“. Je to dané tým, že krvotvorba, ako sme uviedli vyššie, sídli v kostnej dreni a v počiatkoch rozvoja transplantácií – teda až do 90. rokov minulého storočia – sa naozaj používala na transplantáciu iba kostná dreň. Uviedli sme už, že krvotvorné bunky sa nachádzajú aj v pupočníkovej krvi. Pupočníková krv sa vo väčšej miere začala zamrazovať ako zdroj krvotvorných buniek až v deväťdesiatych rokoch minulého storočia. A hoci počty transplantácií pupočníkovej krvi sa vo svete počítajú už na tisíce, čas plného využitia pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek ešte len príde. Aj z tohto dôvodu sa dnes najčastejšie (celosvetovo) používajú krvotvorné bunky odoberané z periférnej krvi – tzv. „periférne krvotvorné bunky“. Dnes totiž vieme pomocou liekov doslova „vyhnať“ krvotvorné bunky z kostnej drene do cirkulácie a na špeciálnych prístrojoch – krvinkových separátoroch – ich z krvi získať. Pritom chorému (alebo zdravému darcovi) odoberieme len tú časť bielych krviniek, kde sa nezrelé krvotvorné bunky nachádzajú a zvyšok mu vrátime naspäť. Takže darca daruje a nič mu nechýba. Je treba však uviesť, že u chorých sa nie vždy podarí takýmto spôsobom získať dostatok vlastných krvotvorných buniek na transplantáciu.
Podľa toho, kto komu daruje krvotvorné bunky, rozlišujeme transplantácie alogénne, keď je darcom iný jedinec alebo autológne, keď si krvinky „daruje“ pacient sám sebe. Alogénne transplantácie môžu byť príbuzenské, keď je darcom väčšinou zhodný súrodenec alebo nepríbuzenské. Tie sa robia vtedy, ak autológna transplantácia krvotvorných buniek z periférnej krvi nezabezpečí vyliečenie ochorenia, lebo sú choré práve vlastné krvotvorné bunky. Chorý pritom nemá identické dvojča, ani nemá zamrazenú vlastnú pupočníkovú krv alebo tkanivovo zhodného súrodenca, ale darca sa nájde v medzinárodných registroch darcov kostnej drene alebo v registroch darcov pupočníkovej krvi.
Použitie krvotvorných buniek pri transplantáciách K prvým indikáciám transplantácií patrili akútne a chronické leukémie – teda onkohematologické ochorenia.
Chronická myeloická leukémia (CML) je nevyliečiteľné ochorenie, postihujúce priamo krvotvornú bunku. Jedinou kuratívnou metódou je preto v súčasnosti alogénna transplantácia, ktorá by sa mala uskutočniť čo najskôr po diagnóze. Vtedy sú totiž najlepšie výsledky. Dnes existuje aj nový liek na túto chorobu, ktorý dokáže dlhodobo držať proces „na uzde“. Stále však platí, že definitívne vyliečenie môže priniesť len transplantácia. Pre uvedenie použitia vlastnej pupočníkovej krvi zatiaľ nie sú dostupné klinické údaje, keďže ide o ochorenie dospelých. Podľa výsledkov transplantácií krvotvorných buniek medzi identickými dvojčatami je však možné predpokladať, že úspešnosť použitia vlastnej pupočníkovej krvi bude porovnateľná s alogénnou transplantáciou.
Chronická lymfatická leukémia (CLL) je chronické ochorenie, síce s infaustnou perspektívou (teda v princípe nevyliečiteľné), ale na druhej strane často s veľmi dlhodobým priebehom. Alogénna transplantácia síce môže priniesť trvalé vyliečenie tohto ochorenia, ale riziko zdravotných komplikácií, spojených s takouto transplantáciou, je pri CLL veľmi vysoké. Pri možnom dlhodobom prežívaní aj pri štandardnej liečbe treba preto alogénnu transplantáciu starostlivo zvážiť. Štandardne sa neodporúča. Autológna transplantácia periférnych krvotvorných buniek, podobne ako pri CML, nemôže priniesť pri CLL trvalé vyliečenie. Avšak nové prístupy, ako je napríklad čistenie štepu alebo imunoterapia, môžu priniesť nový pohľad na autológne transplantácie pri CLL. Za čistý štep, teda bez nádorových buniek, sa dá pokladať aj vlastná pupočníková krv, ak by bola k dispozícii.
Akútna myeloblastová leukémia (AML) je súbor ochorení s mnohými podtypmi s rôznym priebehom, rizikom, ale i liečbou. Väčšina AML spadá do skupiny so štandardnou prognózou. V tejto skupine sa síce darí dosiahnuť kompletné remisie (ústup ochorenia) u väčšiny chorých, na druhej strane trvalé vyliečenie je stále vzácne. Preto v prípade, že chorý má HLA-identického súrodenca, je indikovaná alogénna transplantácia už na začiatku ochorenia. Ak chorý HLA-identického súrodenca nemá, je štandardne indikovaná autológna transplantácia.
Akútna lymfatická leukémia (ALL) je tiež celou skupinou ochorení s rôznymi podtypmi a rôznou prognózou. Je veľký rozdiel v prognóze ALL v detskom veku a v dospelosti. V detskom veku sa darí vyliečiť samotnou chemoterapiou až 75% chorých. Tu samozrejme nie je transplantácia na začiatku ochorenia indikovaná. V dospelom veku sa však na mnohých pracoviskách presadzuje alogénna transplantácia, najmä pri podtypoch s nepriaznivou prognózou. Pri týchto vysoko rizikových podtypoch je alogénna transplantácia indikovaná (aj v detstve) už v začiatkoch choroby. Ak chorý nemá HLA-identického súrodenca, je pri vysoko rizikových typoch ochorenia u detí a mladých dospelých do 30-35 rokov indikované hľadanie nepríbuzného darcu. Pri ochorení so štandardným rizikom je transplantácia indikovaná až v ďalšej remisii. Autológna transplantácia periférnych krvotvorných buniek dáva v dospelom veku pri ALL neuspokojivé výsledky. Pre uvedenie výsledkov použitia vlastnej pupočníkovej krvi zatiaľ nie sú dostupné klinické údaje. Podľa výsledkov transplantácií krvotvorných buniek medzi identickými dvojčatami je však možné predpokladať, že úspešnosť použitia vlastnej pupočníkovej krvi bude porovnateľná s alogénnou transplantáciou.
Hodgkinova choroba a ne-Hodgkinove lymfómy patria k chorobám, kde je autológna transplantácia štandardne indikovaná. I tu je v niektorých prípadoch výhodou čistenie štepu. Plazmocytóm, známy tiež ako mnohopočetný myelóm, je lymfóm, pri ktorom sa dnes robí autológnych transplantácií najviac spomedzi onkohematologických chorôb a to dokonca až do vekovej kategórie 65 rokov.
K ďalším ochoreniam, pri ktorých sa niekedy robí transplantácia krvotvorných buniek, patria solídne nádory. Vzhľadom na to, že krvotvorná bunka je pri týchto ochoreniach zdravá, nie je pri solídnych tumoroch štandardne indikovaná alogénna transplantácia. Autológna transplantácia je indikovaná pri tých nádorových ochoreniach, ktoré sú citlivé na chemoterapiu a vyššími dávkami cytostatík je šanca na dosiahnutie lepšieho liečebného efektu. Patria sem nádory prsníka (ešte pred niekoľkými rokmi bežná indikácia, ale dnes sa od nej upúšťa, lebo nepriniesla lepšie výsledky), nádory semenníkov, pokiaľ sa ochorenie nepodarilo zvládnuť štandardnými postupmi, neuroblastómy, nádory mozgu u detí, nádory svalov, kostí i zárodočných tkanív. V niektorých prípadoch (nádory prsníka, neuroblastóm) je indikované aj čistenie štepu.
Hematológia sa však nezaoberá len nádorovými chorobami. Transplantácia je indikovaná aj v prípade získaných a vrodených porúch krvotvorby. Takým je napríklad aplastická anémia. Ide o autoimúnne ochorenie, kde sú protilátky namierené proti vlastnej krvotvornej bunke. Dochádza tu teda k zlyhávaniu a nakoniec aj k zlyhaniu krvotvorby. Alogénna transplantácia pri najťažších formách aplastickej anémie, rovnako ako pri niektorých vrodených formách, je jediným liečebným postupom, preto je štandardne indikovaná čo najskôr po diagnóze, najmä v detskom a mladom veku. Autológna transplantácia periférnych krvotvorných buniek je v tomto prípade ťažko uskutočniteľná, lebo chýbajú v tele pacienta vlastné krvotvorné bunky, použiteľné na transplantáciu (avšak, ak by bola k dispozícii vlastná pupočníková krv , pri získanej forme aplastickej anémie by ich použitie malo zmysel).
Štandardnou je indikácia alogénnej transplantácie aj pri iných vrodených poruchách krvotvorby, ako sú homozygotné formy kosáčikovej anémie a talasémie (talasémia major). Alogénna transplantácia je štandardne indikovaná aj pri ďalších poruchách erytropoézy, ako je Fanconiho anémia a Blackfanov-Diamondov syndróm. Autológna transplantácia sa v týchto prípadoch, pochopiteľne, nedá urobiť.
Pri všetkých vrodených metabolických poruchách, pri ktorých je enzymatická porucha v bunkách, odvodených od krvotvornej bunky a pri ktorých je prognóza beznádejná, je indikovaná alogénna transplantácia. Ide predovšetkým o rôzne mukopolysacharidózy, adrenoleukodystrofiu (pri tejto inak nevyliečiteľnej chorobe sa úspešne použila pupočníková krv zdravého súrodenca aj na Slovensku), osteopetrózu, poruchy fagocytózy, syndróm ”lenivých leukocytov” (LAD = ”leukocytes adhesion defficiency”) a podobne. Autológna transplantácia tu neprichádza do úvahy.
Liečbe autoimunitných ochorení vysoko dávkovanou chemoterapiou a/alebo rádioterapiou s následnou transplantáciou krvotvorných buniek predchádzali niektoré náhodné pozorovania. Pri alogénnej transplantácii pre malígne ochorenie došlo k úprave aj autoimunitného procesu (napríklad chronickej artritídy). Na druhej strane boli zaznamenané aj prenosy alergie z darcu na príjemcu, ktorý dovtedy alergiou netrpel (napr. senná nádcha, psoriáza). Alogénna transplantácia by teda mohla byť liečebnou metódou aj pre pacientov s chronickým autoimunitným ochorením, avšak pre vysoké riziko možných zdravotných komplikácií pri transplantáciách sa tento postup zatiaľ štandardne neodporúča. Autológna transplantácia krvotvorných buniek je však indikovaná pri diagnózach, ako je juvenilná chronická artritída (JCA), systémový lupus erytematosus, sclerosis multiplex (SM), Crohnova choroba, autoimunitný diabetes mellitus. Pri JCA sa takýto postup uplatnil už aj na Slovensku. V Európe sa podľa štatistických údajov urobilo spomedzi autoimunitných ochorení najviac (vyše 150) transplantácií práve pri SM, na ďalších miestach sú reumatoidná artritída vrátane juvenilnej, scleroderma, lupus erytematosus atď. Na Slovensku je v prípade SM priekopníkom Klinika hematológie a onkohematológie v Košiciach.
Použitie krvotvorných buniek na obnovu tkanív Táto oblasť je úplne novou vo využití kmeňových buniek. I keď primárne využitie krvotvorných buniek je pochopiteľne v obnove krvotvorby, najnovšie údaje ukazujú, že kmeňová bunka sa pod vplyvom okolitého prostredia, hormónov a cytokínov (signálnych látok jednotlivých tkanív) môže premeniť aj na iné, ako krvotvorné tkanivo. V kostnej dreni, či pupočníkovej krvi sa nachádzajú, ako sme už v úvode spomenuli, aj iné kmeňové bunky, ktoré tvoria jednak zdroj krvotvorných buniek, ako aj zdroj buniek pre iné typy tkanív tela. Z kmeňových buniek pochádzajúcich z pupočníkovej krvi sa podarilo vypestovať okrem iných aj tukové bunky, nervové bunky i bunky epitelu, predovšetkým cievneho. S tým súvisí ich využitie v kardiológii. V tejto oblasti sú už aj klinické skúsenosti. Uvádzajú sa zlepšenia klinického stavu po infarkte myokardu v zmysle zníženia počtu bolestivých epizód, zlepšenia funkcie srdca, zmenšenia nedokrvenej oblasti srdcového svalu, zlepšenie výkonnosti. Pri koronarografickom vyšetrení sa potvrdilo zlepšené obnovovanie ciev. A to všetko po injekcii vlastných krvotvorných buniek (získaných z kostnej drene) do poškodenej oblasti srdcového svalu! Prvé pokusy v tomto smere sa robia aj na Slovensku (NÚSCCH).
Krvotvorné bunky z vlastnej kostnej drene boli úspešne použité u pacientov s rôznymi kostnými defektmi, kde boli implantované priamo do operačného ložiska pri odstraňovaní kostných defektov, ako cysty a nezhojené zlomeniny. Pozorovalo sa urýchlené zhojenie defektu. Popísané bolo dokonca podanie krvotvorných buniek z vlastnej drene do nedokrvených, ale aj mozgovým krvácaním zničených oblastí mozgu s rýchlym klinickým efektom, v zmysle obnovenia hybnosti ochrnutých častí tela. Krvotvorné bunky sa začínajú využívať aj pri liečbe porúch prekrvenia končatín - konkrétne v liečbe diabetickej nohy. Ich podanie podporuje tvorbu nových ciev. Pozorovalo sa zlepšenie hojenia alebo zahojenie pri dlhodobo sa nehojacich vredoch dolných končatín. Nakoľko sa tieto najnovšie poznatky o využití krvotvorných buniek uplatnia aj v bežnej medicíne, ukáže už blízka budúcnosť.
